Desencantado com a dura rotina de quebrar pedras numa prisão, fazenda do Mississipi, o engomado e bonitão Ulysses Everett McGill (George Clooney - mar em fúria)foge. Exceto pelo fato de estar acorrentado aos seus dois companheiros de cela, o mau humorado Pete (John Tuyturro - O Verão de Sam) e o doce burro Delmar (Tim Blake Nelson -Hamlet). Com nada a perder e procurado por um tesouro, os três embarcam na aventura de uma vida nesta hilariante e incomum aventura. Habilitado por estranhos personagens, incluído um profeta cego, sereias sexies e um vendedor de bíblias de um só olho (John Goodman - O Grande Lebowski ). ´E AI , MEU IRMÃO CADE VOCÊ?´, é uma odisséia cheia de caçadas, perseguições e traições que vão fazê-lo gargalhar a cada ultrajante reviravolta.