Em Profissão de Risco, Jack (John Cusack) é um cara valentão com má sorte crônica, mas com sentimentos humanos. Ele é contratado por Dragna (Robert De Niro), um lendário chefão do crime, para realizar uma tarefa simples, mas incomum: entregar uma misteriosa sacola, mas não pode olhar, de maneira alguma, o que está dentro dela. Para isso, ele precisa ganhar espaço entre uma série de outros personagens obscuros que também foram convocados pelo mafioso para uma reunião em um motel decrépito. Quando o assassino cruza o caminho de uma mulher misteriosa (Rebecca Da Costa), eles unem forças para fugir e tentar sobreviver a uma noite de caos homicida.