Dan Evans (Christian Bale) é um homem honrado e íntegro. Ele vive com sua esposa Alice (Gretchen Mol) e seus dois filhos, em um modesto rancho no Arizona. Após ter sua propriedade queimada, Evans sai em busca de sobrevivência. Durante o trajeto, ele se depara com um assalto comandado por Ben Wade (Russel Crowe), um famoso assaltante e assassino. Grayson Butterfield (Dallas Roberts), o xerife local, oferece uma recompensa a Evans e a outros homens para ajudá-lo a capturar e escoltar Wade até o tribunal de Yuma, no trem que parte às 3:10. Mesmo algemado, Wade é destemido e perigoso, e ainda conta com a ajuda de diversos comparsas liderados por Charlie Prince (Ben Foster), que farão de tudo para libertar o temido fora da lei.